肺癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就不够了

2009 年，著名的 IPASS 学术研究首次确实皮肤土壤因子抗原 (EGFR) 丝氨酸激酶抑制（TKI）疗法 EGFR 等位基因的肝癌是有效的（相较较化学疗法，吉非替尼将进展或死亡者风险降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续学术研究，各国概要将「以吉非替尼为推选的 EGFR TKI」评定 EGFR 等位基因 NSCLC 病征的标准一线疗法。

现阶段一线的靶向疗法有数代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（里面国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是数代还是二代，里面位适用时间约一年后，肝癌仍然会继续进展，称之为都将乙型肝炎。

EGFR TKI 作用机制是什么？

EGFR 遗传物质坐落于人类记事明 7 号染色体短臂上，其遗传物质序列共举例来说 28 个外显子，, 其里面从第 18 到第 21 外显子为等位基因高发区域，约 90% 的等位基因为 19 外显子纠正和 21 外显子点等位基因。

EGFR TKI 通过与细胞会内丝氨酸激酶结构域上 ATP 启动子竞争性混合，种系统、选择性抑制与 EGFR 相关的丝氨酸激酶活性及丝氨酸过程，进而抑制 EGFR 下游的讯号传导，加快细胞会凋亡、互补血管生成、抑制转移、抑制土壤。

为什么会乙型肝炎？

二次等位基因

都将乙型肝炎 60% 的原因是 EGFR 遗传物质再次发生了二次等位基因——EGFR 20 号外显子再次发生 T790M 等位基因，即 790 启动子上的赖氨酸（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在再次发生 T790M 等位基因年前，790 启动子的赖氨酸亚基定坐落于丝氨酸激酶的催化区域疏水的 ATP 混合柜子里面，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性柜子透过种系统混合，从而抑制 ATP 的混合。

但是再次发生 T790M 等位基因后，790 启动子上引入一条较大的侧链（甲硫氨酸），相关联紧致位阻，使 EGFR-TKI 无法与柜子急于混合，从而再次发生乙型肝炎。

转换器诱导

HER2 和 MET 扩增是另一重要的转换器诱导乙型肝炎途径，约占都将乙型肝炎的 20% 左右。

MET 和 HER2 遗传物质扩增在未疗法的 NSCLC 总很少只见，但是在对 TKI 都将乙型肝炎的细胞会里面发现有部分细胞会存在。

其他

现阶段发现的还有许多其他乙型肝炎机制，如上皮细胞会向组织学会转变成，非小细胞会肝癌向小细胞会肝癌转变成，PIK3CA 遗传物质等位基因，BRAF 遗传物质等位基因等也许都也许导致都将乙型肝炎。其再次发生人口比例如图：

乙型肝炎后怎么办？

截至现阶段，仅有一种抑制剂获得多个各地区批准纳斯达克及多家合法性概要认可主要用途经 EGFR-TKI 疗法受挫后病情进展的 T790M 等位基因感染性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 等位基因抑制，是里面国首个获批的主要用途 EGFR T790M 等位基因感染性的局部晚期或白血病非小细胞会肝癌的抑制剂。

奥希替尼的尝试主要基于一项 AURA 的学术研究，AURA 学术研究从 1 期学术研究到 3 期学术研究除此以外显示了奥希替尼相较较化学疗法的显著优势。

在 3 期学术研究里面，419 名经 EGFR-TKI 疗法、携带 EGFR T790M 感染性等位基因的 NSCLC 病征，对比奥希替尼与含钯双药化学疗法方案的有效性和安全性。

整体而言，与化学疗法相较，奥希替尼组病征（n = 279）的无进展生存期（Progression-free survival ，PFS）更慢（10.1 vs 4.4 个月）、客观加剧数万人（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、里面位加剧间隔时间（Duration of response ，DoR）也更慢（9.7 vs 4.1 个月）。

在安全性方面，奥希替尼组最常只见于的高血压为腹痛（29%）和皮疹（28%）；化学疗法组最常只见于为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列学术研究里面获得的所有成果只见下表：

点击可查看大图

奥希替尼最有效的是针对 T790M 等位基因病征，年前记事提到 T790M 等位基因占乙型肝炎病征的一大半。

但乙型肝炎也也许存在其他原因，比如 MET 或者 HER2 遗传物质扩增而导致的乙型肝炎，奥希替尼特性并不好，极也许还不如化学疗法，所以不推荐盲试，

NCCN 和 ESMO 概要建议：一线靶向疗法再次发生乙型肝炎后，可适用气体前列腺检测 T790M 等位基因也许。

疗法程序中推荐如下：

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写在终于

随着水分子生物学学术研究技术的提高及学术研究的深入，NSCLC 病征乙型肝炎的水分子机制也越来越清晰地被人们所了解。

除了获取广泛认可的奥希替尼基本上，另有很多制药在生产或临床学术研究里面：已经在南韩纳斯达克但未获取其他各地区认可的 Olmutinib；里面国自律生产身处 3 期学术研究的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等制药。

编辑： 王毛毛